Khởi đầu sự nghiệp với Reggina và bị cho mượn tại Cuneo

Di Lorenzo bắt đầu sự nghiệp của mình tại hệ thống đào tạo trẻ của Reggina vào năm 2009. Vào ngày 29 tháng 5 năm 2011, anh có trận đấu ra mắt ở cấp độ chuyên nghiệp tại Serie B cho Sassuolo. Anh trải qua mùa giải 2012–13 dưới dạng cho mượn tại giải đấu Lega Pro Prima Divisione trong màu áo Cuneo, có 27 lần ra sân và thu hút sự chú ý của công chúng nhờ những màn trình diễn đầy triển vọng của mình.[2]

Matera và Empoli

Từ năm 2015 đến 2017, Di Lorenzo chơi cho Matera, có tổng cộng 58 lần ra sân và ghi được 3 bàn thắng.[2]

Di Lorenzo được Empoli ký hợp đồng vào tháng 8 năm 2017.[3] Sau khi giúp đội bóng thăng hạng Serie A, anh đã có trận ra mắt tại giải đấu hàng đầu nước Ý vào ngày 19 tháng 8 năm 2018 gặp Cagliari. Trong trận đấu lượt về gặp lại đối thủ này, anh đã ghi bàn thắng đầu tiên tại Serie A.[2]

Napoli

Vào ngày 7 tháng 6 năm 2019, Di Lorenzo gia nhập SSC Napoli với giá 8 triệu euro.[4] Trong năm đầu tiên tại Napoli, Di Lorenzo đã trở thành cầu thủ đá chính, giúp đội bóng cán đich vị trí thứ 7 tại Serie A và cùng đội giành chiến thắng trước Juventus trong trận Chung kết Coppa Italia.[5] Napoli cũng lọt vào vòng 1/8 tại Champions League,[6] trong đó Di Lorenzo có được 2 pha kiến tạo và chơi tất cả các trận. Trong năm thứ hai của mình tại câu lạc bộ, anh đã đưa đội vào vòng 1/16 tại Europa League, tuy vậy, họ đã để thua Granada[7] với tổng tỷ số 3-2. Napoli cũng đứng thứ 5 trên BXH. Di Lorenzo đã ghi 7 bàn cho Napoli ở Cúp Liên đoàn và giải quốc nội.[8]

Vào ngày 15 tháng 7 năm 2020, hậu vệ phải này được cho là sẽ chuyển đến Manchester United,[9] nhưng thay vào đó anh đã chọn ký hợp đồng 5 năm với Napoli, ở lại câu lạc bộ cho đến năm 2026.[10]